Terapia zastępcza testosteronem (TRT) prowadzona pod kontrolą lekarską może być bezpieczna u wybranych mężczyzn po wyleczonym raku prostaty, pod warunkiem minimum rocznej obserwacji. Choć przez długi czas lekarze unikali TRT u wszystkich pacjentów z historią tego nowotworu, niektóre badania sugerują, że bardzo niski poziom testosteronu może wiązać się z gorszym rokowaniem w przypadku raka prostaty. Dlaczego więc przez lata uważano testosteron za główną przyczynę tego nowotworu?
Wszystko zaczęło się w 1941 roku, gdy naukowcy Huggins i Hodges odkryli, że obniżenie poziomu testosteronu spowalnia rozwój zaawansowanego raka stercza, a jego podanie wydawało się przyspieszać wzrost nowotworu. Za te odkrycia otrzymali później Nagrodę Nobla, a ich badania do dziś stanowią podstawę leczenia zaawansowanego raka prostaty przez obniżanie poziomu testosteronu. Jednak dokładniejsza analiza wykazała, że przyspieszony wzrost nowotworu występował tylko u pacjentów, którzy wcześniej mieli ekstremalnie niski poziom testosteronu w wyniku kastracji lub terapii estrogenowej. Dalsze badania pokazały, że komórki gruczołu krokowego reagują na testosteron tylko do pewnego, stosunkowo niskiego poziomu – jest to tak zwany “model saturacji” lub “efekt nasycenia”. Powyżej tego poziomu dalszy wzrost stężenia hormonu nie ma już wpływu na wzrost gruczołu ani rozwój raka. Te odkrycia otworzyły drogę do badań nad bezpieczeństwem terapii testosteronem u mężczyzn po wyleczeniu nowotworu stercza.
Testosteron a prostata – jak wygląda ich związek?
Przeprowadzone badania w warunkach laboratoryjnych pokazują, że wpływ testosteronu na prostatę jest bardziej skomplikowany, niż przez długi czas zakładano. Okazuje się, że testosteron nie zawsze pobudza rozwój komórek raka prostaty. Wręcz przeciwnie, jego działanie wydaje się być dwukierunkowe.
Kiedy poziom testosteronu jest bardzo niski, komórki rakowe rozwijają się powoli. Przy umiarkowanym jego poziomie, ich wzrost przyspiesza. Natomiast wysokie stężenie testosteronu ponownie spowalnia rozwój nowotworu. W warunkach laboratoryjnych zaobserwowano nawet, że wysokie stężenia testosteronu mogą hamować namnażanie się komórek nowotworowych.
Jak to działa?
Sam mechanizm tego zjawiska wydaje się być równie ciekawy co skomplikowany. W uproszczeniu – testosteron oddziałuje w prostacie przez dwa różne typy receptorów. W komórkach prostaty większość testosteronu jest przekształcana w silniejszą formę – dihydrotestosteron (DHT), który ma większe powinowactwo do receptorów androgenowych. Klasyczne receptory androgenowe (AR) znajdują się wewnątrz komórek, a ich pobudzenie odpowiada zarówno za naturalny wzrost i funkcjonowanie prostaty, jak i może stymulować rozwój komórek nowotworowych. Jednakże odkryto również obecność receptorów androgenowych błonowych (mAR), które wydają się działać odmiennie – ich aktywacja może hamować wzrost komórek rakowych i zwiększać wrażliwość na chemioterapię, co potwierdzono zarówno w badaniach laboratoryjnych jak i na modelach zwierzęcych.
Niedobór testosteronu a nowotwór stercza
Niektóre dane sugerują ochronny wpływ testosteronu na prostatę. W badaniu przeprowadzonym na grupie 117 mężczyzn z rakiem prostaty odkryto, że u pacjentów z niskim poziomem wolnego testosteronu nowotwór wykrywano znacznie częściej (47% vs 28%) niż u mężczyzn z prawidłowym poziomem tego hormonu. Co więcej, u pacjentów z niskim testosteronem częściej występowały bardziej agresywne formy raka, w tym nowotwory o wysokim stopniu złośliwości histologicznej (skala Gleasona powyżej 8).
Kolejne badania potwierdziły te obserwacje. U pacjentów z poziomem testosteronu poniżej 300 ng/dL wykrywalność raka była istotnie wyższa (48.6% vs 29.3%) niż u mężczyzn z prawidłowym poziomem hormonu. Podobną zależność zaobserwowano dla wolnego testosteronu – przy poziomie poniżej 9 pg/ml raka wykrywano częściej (40.8% vs 25.6%). Kilka innych badań również potwierdza, że pacjenci z niskim poziomem testosteronu mieli:
- Bardziej agresywne formy raka prostaty
- Częściej pozytywne wyniki biopsji
- Gorsze rezultaty leczenia, w tym wyższy odsetek wznów po operacji (5-letni okres bez wznowy 67.8% vs 84.9%)
- Krótszy czas przeżycia w zaawansowanej chorobie (26 vs 20 miesięcy)
Chociaż nie wszystkie badania wykazują tak jednoznaczną zależność, a charakter większości z nich (obserwacyjny i retrospektywny) utrudnia ustalenie związku przyczynowo-skutkowego, to rosnąca liczba dowodów naukowych sugeruje istnienie tej zależności.
Czy to oznacza, że wysoki testosteron chroni przed rakiem?
Odpowiedź na to pytanie jest złożona i wciąż badana przez naukowców. Z jednej strony skrajnie niskie poziomy testosteronu osiągane w terapii antyandrogenowej skutecznie hamują rozwój raka. Jednakże prawidłowy, fizjologiczny poziom testosteronu może mieć działanie ochronne. Najbardziej niekorzystny wydaje się być stan pośredni – gdy poziom testosteronu jest niski, ale nie osiąga wartości kastracyjnych. W takiej sytuacji komórki nowotworowe w badaniach in-vitro i na modelach zwierzęcych najszybciej adaptowały się do niskich ilości androgenów poprzez zwiększenie liczby receptorów, co prowadziło do bardziej agresywnego przebiegu choroby.
Adaptacja występuje również przy poziomach kastracyjnych (poziomach poniżej 50 ng/dL) co mogłoby tłumaczyć dlaczego terapia antyandrogenowa u ludzi tak często prowadzi w końcu do rozwoju raka opornego na androgeny znanego ze swojej agresywności. Z tego powodu obecnie trwają badania nad biopolarną terapią androgenami (BAT – Bipolar Androgen Therapy). Polega ona na naprzemiennym stosowaniu okresów bardzo niskiego i wysokiego poziomu testosteronu, próbując wykorzystać korzystne działanie obu tych stanów w walce z rakiem. Ma to również utrudnić komórkom rakowym przystosowanie się do leczenia.
Terapia testosteronem po przebytym raku prostaty
Historycznie lekarze unikali stosowania terapii testosteronem (TRT) u wszystkich pacjentów po leczeniu raka prostaty, obawiając się zwiększonego ryzyka nawrotu choroby. Jednak rosnąca liczba badań klinicznych zmienia to podejście, pokazując, że starannie dobrani pacjenci mogą bezpiecznie korzystać z TRT, niezależnie od metody, jaką byli leczeni – czy to po radykalnej prostatektomii, radioterapii, czy innych formach skutecznego leczenia.
Aktywny rak prostaty zawsze stanowi bezwzględne przeciwwskazanie do rozpoczęcia terapii testosteronem. Jednak Amerykańskie (AUA) i Europejskie (EAU) Towarzystwa Urologiczne dopuszczają stosowanie TRT u pacjentów po skutecznym leczeniu raka prostaty, którzy spełniają określone kryteria:
- Całkowita odpowiedź na leczenie
- Niewykrywalny lub stabilny poziom PSA
- Niskie ryzyko nawrotu (wynik Gleasona poniżej 8)
- Minimum rok obserwacji po zakończeniu leczenia
- Występowanie objawów niedoboru testosteronu
Najwięcej danych klinicznych dotyczy pacjentów po radykalnej prostatektomii. Przegląd literatury obejmujący 852 takich pacjentów, którzy otrzymywali TRT, wykazał bardzo niski odsetek nawrotów – zaledwie 2,8%. Co ciekawe, w badaniach porównujących grupy pacjentów z i bez TRT, to właśnie pacjenci otrzymujący testosteron mieli najniższy odsetek nawrotów.
Choć te wyniki są obiecujące, należy pamiętać o ograniczeniach dostępnych badań. Większość z nich ma charakter retrospektywny, niewiele zawiera grupy kontrolne, a okres obserwacji rzadko przekracza 3,5 roku. Potrzebne są dalsze, randomizowane badania kliniczne, które potwierdzą długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność TRT u pacjentów po różnych metodach leczenia raka prostaty.
Źródła (dostęp z dnia 22/01/2025)
Natale, Caleb, et al. “Testosterone therapy after prostate cancer treatment: a review of literature.” Sexual Medicine Reviews 9.3 (2021): 393-405.
Claps, Mélanie, et al. “Testosterone levels and prostate cancer prognosis: systematic review and meta-analysis.” Clinical genitourinary cancer 16.3 (2018): 165-175.
Sonnenschein, C., et al. “Negative controls of cell proliferation: human prostate cancer cells and androgens.” Cancer research 49.13 (1989): 3474-3481.
